非无菌产品确认与验证流程：从URS到持续工艺确认

非无菌产品虽然不要求达到无菌状态，但并不意味着验证要求低。片剂、胶囊、颗粒剂、口服液、外用制剂、微生物培养基干粉、缓冲液、非无菌液体试剂等产品，都需要通过确认与验证证明：设备、公用系统、工艺、清洁方法和检验方法能够持续满足预定用途，并稳定生产出符合质量要求的产品。

确认与验证不是一次性文件活动，而是贯穿产品和设备生命周期的质量管理过程。一个完整的验证体系，通常包括用户需求标准、设计确认、安装确认、运行确认、性能确认、工艺验证、清洁验证、分析方法验证或确认，以及后续的持续工艺确认和周期性回顾。

一、先明确：确认与验证不是同一件事

“确认”通常用于厂房、设施、设备、公用系统和计算机化系统，证明其设计、安装、运行和性能符合预定用途。常见缩写包括DQ、IQ、OQ、PQ。

“验证”通常用于工艺、清洁方法、分析方法和计算机化系统应用功能等，证明某一过程、方法或程序能持续达到预期结果。工艺验证和清洁验证是非无菌产品生产中最常见、也最容易被检查关注的部分。

简单理解：设备和系统先确认，工艺和方法再验证；但实际工作中二者不是完全割裂的。设备确认结果会成为工艺验证的前提，工艺验证数据又会反过来评价设备、人员、方法和控制策略是否有效。

二、第一步：批准URS，明确“要什么”

URS即用户需求标准，是确认与验证活动的起点。它回答的问题是：企业需要什么设备、系统或功能？它要用于什么产品？要达到哪些质量、产能、清洁、维护、安全、数据完整性和法规要求？

对于新购设备，URS通常在设备调研和供应商选择阶段就应建立。对于已有设备改造或用途变更，URS应与变更控制关联。原文中“前提是变更申请已批准”适用于改造和变更项目，但不适用于所有新建项目。新设备、新车间、新生产线建设，可由项目立项、质量风险评估和用户需求共同启动。

非无菌产品URS中应特别关注：设备材质是否适合产品接触；是否易清洁；是否存在死角和残留风险；混合、制粒、干燥、灌装、灭菌或包装能力是否满足工艺要求；关键参数是否可监测和记录；是否需要电子数据和审计追踪；是否便于维护和校准。

三、第二步：实施DQ，确认“设计对不对”

DQ即设计确认，用于证明设备、系统或设施设计能够满足URS和法规要求。DQ不应只是供应商图纸盖章，而应从质量风险角度审查设计是否适合预定用途。

DQ通常关注设备结构、材质、表面粗糙度、密封方式、清洁排放、控制系统、仪表配置、安全保护、报警联锁、数据记录、维护空间和公用系统接口。对于非无菌液体产品，还应关注管路坡度、排净能力、CIP/SIP或手工清洁适用性；对于干粉培养基或粉体产品，应关注粉尘控制、混合均匀性、投料顺序、静电和交叉污染风险。

DQ的前提通常包括：URS已批准，DQ方案已批准，参与人员已培训，供应商技术资料完整。DQ结束后应形成报告，对偏差、设计缺口和待整改事项作出结论。若设计不能满足URS，应在采购、安装或改造前解决，而不是等到工艺验证失败后再补救。

四、第三步：风险评估和验证计划应贯穿全程

原文将“风险评估及制定验证计划”放在DQ后，这是常见做法之一，但不应理解为风险评估只在DQ后进行。质量风险管理应从URS阶段开始，并贯穿确认与验证全生命周期。

验证计划应明确哪些设备、系统、工艺、清洁方法和检验方法需要确认或验证；确认与验证的范围、顺序、责任部门、接受标准、文件清单和时间安排；哪些项目可采用风险分级策略；哪些参数是关键质量属性、关键工艺参数或关键控制点。

非无菌产品常见风险包括：混合不均、含量均匀度不合格、水分控制异常、微生物负荷过高、交叉污染、清洁残留、包装密封不良、环境温湿度失控、称量错误、物料状态混淆、检验方法不适用等。风险评估结果应直接转化为验证深度、取样点、挑战条件和监测频率。

五、第四步：实施IQ，确认“装得对不对”

IQ即安装确认，用于证明设备、设施或系统已经按批准设计和供应商要求正确安装。IQ不是简单拍照存档，而是确认设备身份、安装状态、关键部件、材质证明、仪表校准、公用系统连接、备件清单、文件资料和安全保护是否符合要求。

IQ前提通常包括：验证计划和IQ方案已批准，IQ小组人员已培训，设备到货验收完成，安装图纸和供应商资料齐全，关键仪表已纳入校准管理。

IQ常见检查内容包括：设备铭牌和型号；安装位置；水平度和固定方式；电、气、水、蒸汽、压缩空气、排风等连接；产品接触材质证明；润滑剂适用性；关键仪表编号和校准状态；软件版本；报警和安全联锁；随机文件；备品备件；设备日志和维护计划。

IQ报告应清楚说明安装是否符合设计和URS要求。若关键仪表未校准、公用系统能力不足、设备材质不明或安装与图纸不一致，不应进入OQ。

六、第五步：实施OQ，确认“运行对不对”

OQ即运行确认，用于证明设备或系统在规定操作范围内能够稳定运行。OQ通常在空载或模拟负载条件下进行，重点挑战运行范围、控制功能、报警联锁、操作程序和关键参数控制能力。

OQ前提包括：IQ报告已批准，OQ方案已批准，OQ小组人员已培训，设备操作SOP草案已建立，关键仪表处于校准状态。

OQ可包括启动和停机测试、参数设定范围测试、报警和联锁测试、速度或温度控制、压力或真空控制、混合时间、喷液速率、干燥温度、灌装精度、清洗程序、断电恢复、数据记录和权限管理等。对于粉体混合设备，应确认转速、装载量、混合时间和运行稳定性；对于液体配制系统，应确认搅拌、加热、冷却、体积控制和温度均匀性。

OQ完成后，设备应具备在规定范围内稳定运行的证据，操作SOP也应根据OQ结果修订完善。

七、第六步：实施PQ，确认“实际使用中能不能稳定达到目的”

PQ即性能确认，用于证明设备、设施或系统在实际或模拟生产条件下能够持续满足预定用途。PQ比OQ更接近真实生产状态，通常需要使用代表性物料、代表性批量或最差条件进行挑战。

PQ前提包括：OQ报告已批准，PQ方案已批准，人员已培训，设备操作SOP、校准计划、预防性维护SOP、设备清洁SOP和岗位操作SOP已建立或处于可执行状态。

需要注意，设备PQ不等同于工艺验证。设备PQ关注设备能否按预定用途稳定工作；工艺验证关注整个生产工艺能否持续生产出符合预定质量要求的产品。两者可以衔接，某些数据可以相互支持，但文件逻辑不应混淆。

例如，混合机PQ可证明在规定装载量和运行条件下具有稳定混合能力；但某个具体片剂、干粉培养基或颗粒剂的混合均匀性是否合格，还需要结合产品配方、投料顺序、物料粒度和工艺验证数据判断。

八、第七步：工艺验证，证明“产品能稳定做出来”

工艺验证是非无菌产品验证体系的核心。它证明在批准的设备、物料、工艺参数、人员、环境和控制策略下，生产工艺能够持续生产出符合预定用途和注册或内控要求的产品。

工艺验证前提通常包括：相关设备和公用系统处于确认状态；检验方法已验证或确认；操作人员已培训；物料和包装材料已放行；工艺规程、批生产记录、岗位SOP、设备日志和偏差处理程序可执行；清洁状态合格；关键仪表校准有效。

非无菌产品工艺验证常关注：称量和投料准确性、混合均匀性、制粒终点、干燥水分、压片硬度和片重、灌装装量、pH、黏度、微生物限度、防腐剂含量、包装密封性、成品含量和稳定性等。对于微生物培养基产品，还应关注配方均匀性、溶解性、pH、干粉水分、促生长能力、选择性、抑制性、无菌性或微生物负荷、批间一致性等。

工艺验证方案应规定批次数、批量、取样位置、检验项目、接受标准、偏差处理和统计分析方法。验证报告应基于数据得出明确结论，不能只写“符合要求”。

九、第八步：清洁验证，证明“上一批不会污染下一批”

清洁验证用于证明清洁程序能够稳定去除产品残留、清洁剂残留和微生物污染，使设备达到可接受的清洁状态。对非无菌产品而言，清洁验证尤其关系到交叉污染、微生物污染和过敏原或高活性物质残留风险。

清洁验证不一定只能在PQ后才开始。清洁方法开发和清洁确认可在设备确认后逐步开展；正式清洁验证通常应在工艺验证或商业化生产前具备充分支持数据。其实施顺序应基于风险、项目进度和产品接触状态确定。

清洁验证应明确最差产品、最难清洁部位、取样方法、取样点、残留限度、检测方法、清洁保持时间、设备待清洁保持时间和清洁后保存条件。取样方式可包括擦拭法、淋洗法或两者结合。检测方法可包括TOC、HPLC、UV、电导率、pH、微生物限度等，应根据残留物性质和风险选择。

国家药监局核查中心发布的清洁验证相关技术文件强调，清洁验证后还应进行持续监测，持续监测计划可基于首次清洁验证结果和风险评估确定监测水平、类型和频率。 这说明清洁验证不是“一次通过、长期有效”，而是需要随产品、设备、清洁剂、工艺和生产频次变化持续维护。

十、第九步：分析方法验证或确认是工艺验证的前提

工艺验证和清洁验证依赖检测数据。如果检验方法本身不可靠，验证结论就没有意义。非无菌产品常见方法包括含量测定、水分、pH、装量差异、微生物限度、菌落总数、控制菌检查、防腐剂含量、清洁残留、TOC和电导率等。

分析方法应根据用途进行验证、确认或转移。药典方法直接使用时，也应确认其在本产品、本基质、本实验室条件下适用；非药典方法或企业自建方法应完成完整方法验证。微生物方法尤其要关注样品抑菌性、稀释或中和方法、培养基适用性、菌株状态和回收率。

对于培养基企业，促生长试验、选择性验证、抑制性验证、pH测定、干燥失重、装量或净含量、无菌性检查等方法，都应具备足够的适用性证据。

十一、第十步：持续工艺确认，证明“长期仍然受控”

持续工艺确认不是额外的形式文件，而是验证生命周期的第三阶段。它通过日常生产数据、质量数据、偏差、变更、投诉、稳定性、趋势分析和年度产品质量回顾，持续证明工艺仍处于受控状态。

持续工艺确认前提包括：工艺验证报告已批准，持续工艺确认方案已批准，工艺规程、批记录、岗位SOP、变更控制、偏差管理和数据趋势分析程序已建立。

应持续关注的指标包括关键工艺参数、关键质量属性、中间控制结果、成品检验结果、微生物限度、环境监测、清洁残留、设备报警、偏差频次、OOS/OOT、投诉和退货。FDA工艺验证指南明确，持续工艺确认阶段的目标是通过常规生产持续保证工艺保持受控状态，并通过收集和评价产品及工艺数据识别非预期变异。

对于非无菌产品，持续工艺确认可帮助企业发现混合时间漂移、原料批间差异、设备磨损、清洁效果下降、微生物负荷趋势升高或包装密封波动等问题。发现趋势异常时，应启动调查、纠正预防措施或变更控制，必要时开展再验证。

十二、推荐流程概图

非无菌产品确认与验证可按以下逻辑理解：

这个流程不是机械排队。风险评估、偏差管理、变更控制、人员培训、数据完整性和文件管理应贯穿所有阶段。

十三、对微生物培养基企业的启示

微生物培养基企业虽然未必全部按药品GMP管理，但若产品服务于药品、食品、医疗器械和第三方检测实验室，其确认与验证逻辑同样适用。

干粉培养基生产应确认混合设备、粉碎筛分设备、包装设备、称量系统和环境控制；液体培养基或预制平板生产应确认配制罐、灌装线、灭菌设备、冷却系统和洁净环境；质控实验室应确认培养箱、灭菌器、pH计、天平、菌种保存设备和微生物检测方法。

工艺验证中应关注配方投料、混合均匀性、pH、澄清度、凝胶强度、促生长能力、选择性、抑制性、无菌性、装量、包装密封和有效期稳定性。清洁验证中应关注不同培养基之间的交叉污染、抑菌剂或染料残留、抗生素残留、表面活性剂残留和微生物负荷。

对于培养基行业，验证工作的最终目标不是文件齐全，而是证明产品批间稳定、性能可靠、客户使用风险可控。

结语

非无菌产品确认与验证的核心逻辑，是从“设计正确”到“安装正确”，再到“运行稳定、性能适用、工艺可重复、清洁可控、方法可靠、长期受控”。URS、DQ、IQ、OQ、PQ、工艺验证、清洁验证和持续工艺确认，构成了非无菌产品质量保证的重要链条。

原文给出的流程顺序具有参考价值，但应按现行生命周期验证理念修正：风险评估应贯穿全过程，设备PQ不能替代工艺验证，清洁验证需要持续监测，检验方法适用性是验证结论的基础，持续工艺确认才是验证状态长期维持的关键。